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【干货分享】心脑血管疾病用药个体化差异
2019-07-10

随着社会的快速发展和人类生活方式的改变,心脑血管疾病的发病率越来越高。全球每年约有1800万人死于心脑血管疾病,占全球死亡总数的31%。毋庸置疑,心脑血管疾病俨然已成为不折不扣的“健康杀手”。

心脑血管是心脏血管和脑血管疾病的统称,主要包括冠心病、高血压和脑卒中等。服用药物是治疗心脑血管疾病的有效手段。常见的心脑血管药物包括氯吡格雷、替格瑞洛、华法林和硝酸酯类药物等。

然而,临床上这些药物的疗效都普遍存在较为显著的个体化差异。越来越多相关研究表明,药物疗效的个体化差异与患者基因差异存在紧密联系。药物基因组学的快速发展更是验证了此结论的科学性,随之个体化差异的基因亦逐渐被揭示。

究竟是哪些基因导致心脑血管用药的个体化差异呢?一起来看看吧。


氯吡格雷

氯吡格雷是目前使用最广泛的的抗血小板药物,主要用于治疗急性冠脉综合征和冠脉支架手术患者。

临床上存在部分患者对氯吡格雷缺乏反应或反应性降低,即发生氯吡格雷抵抗

氯吡格雷抵抗的发生与患者遗传、药物剂量和药物相互作用相关。其中,患者的遗传因素是导致氯吡格雷抵抗的最主要原因。

相关临床研究揭示,cyp2c19是氯吡格雷代谢中的关键基因。cyp2c19发生突变时,其编码的酶活性发生变化,从而影响氯吡格雷代谢。

为此,2010年fda在氯吡格雷药物说明书增加黑框警告:氯吡格雷代谢不良的患者,药物疗效会显著降低;对于慢代谢不良患者,应增大药物剂量或更换其他药物;检测cyp2c19基因判断患者氯吡格雷代谢能力极其有效的途径之一

2013年,临床药物基因组学实施联盟(cpic) 发布氯吡格雷用药指导建议。美国医院药师协会表示赞同cpic给出的氯吡格雷用药指导。


基因组学对氯吡格雷用药指导图


硝酸甘油

硝酸甘油用于治疗心绞痛和心力衰竭已有140多年的历史,舌下含服硝酸甘油片是治疗心绞痛急性发作的常规首选药方。

但硝酸甘油临床有效性却存在巨大的个体化差异,部分患者服用硝酸甘油后没有任何效果,其主要原因是aldh2基因发生突变。人体内的“线粒体乙醛脱氢酶2”(aldh2)是催化硝酸甘油转化为有效代谢物一氧化氮(no)的关键酶。

由上海交通大学医学院附属瑞金医院和复旦大学生命科学学院完成的一项研究显示,当aldh2发生glu504lys突变时,乙醛脱氢酶的硝酸酯酶活性会降低10倍以上,使硝酸甘油转化为no的能力大大削弱,难以在短时间内快速释放no缓解病情。因此,在使用硝酸甘油前,进行aldh2基因检测具有一定必要性。


aldh2对硝酸甘油用药指导图


华法林

华法林是香豆素类抗凝药,主要用于治疗肺栓塞,深静脉血栓等静脉系统的血栓疾病。

华法林药效时间长,但其治疗窗窄,不同个体之间的药物疗效存在巨大差异。除身高、体重、生活习惯等因素会影响华法林用药疗效外,患者的遗传因素是造成华法林疗效差异的最主要的原因。

相关研究表明,cyp2c9和vkorc1是华法林代谢过程中的关键基因。

目前已发布的华法林剂量预测模型多基于遗传因素(主要cyp2c9和vkorc1)。通过华法林剂量预测模型可解释50%的华法林个体剂量差异。与传统的固定剂量用药方式相比,基因导向的华法林用药方式可有效缩短达到稳定剂量的时间,并减少出血或栓塞的风险。


华法林代谢通路图


叶酸

叶酸又名维生素b9,是一种水溶维生素,存在于小到病毒、大到人体的所有系统中。叶酸是合成核酸所必须的元素,是细胞生长和组织修复必备的物质,更是胚胎发育过程中不可缺少的营养素。

h型高血压是指伴hcy升高(hcy≥10μmol/l)的高血压。与普通高血压患者相比,h型高血压患者引发卒中、心肌梗死的风险显著提高。

叶酸缺乏是导致血hcy水平升高的一个重要原因。充足的叶酸保证了hcy与蛋氨酸之间的合理转化,使血液中hcy维持在一个正常的水平。参与叶酸代谢最重要的两个基因是亚甲基四氢叶酸还原酶基因(mthfr)和甲硫氨酸合成酶还原酶基因(mtrr)。

研究发现,如果mthfr基因677位点发生突变,将会导致酶活性和热稳定性下降。若以个体携带677cc基因型时其mthfr活性为100%,携带ct基因型的活性则为cc的71%,基因型为tt型的只有34%。

mtrr全称甲硫氨酸合成酶还原酶,能够通过还原型甲基化作用生成具有功能活性的甲硫氨酸合酶。若mtrr基因66位点发生突变,将会导致酶活性发生变化,造成体内叶酸缺乏或hcy水平升高。因此对于h型高血压患者,了解自身的叶酸代谢能力,合理使用叶酸和抗高血压药物,能有效降低不良心血管事件发生风险。


叶酸代谢通路图


敲黑板,课代表总结如下:



小结

氯吡格雷代谢关键基因:cyp2c19

硝酸甘油代谢关键基因:aldh2

华法林代谢关键基因:cyp2c9和vkorc1

叶酸代谢关键基因:mthfr和mtrr


利用药物基因组学信息,可用合适的药物、合适的剂量医治患者。宁波海尔施基因科技有限公司,将根据患者的基因型信息为患者提供个体化用药指导,真正做到量体裁药,减少药物的毒副作用。



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